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Aplicación de la tecnología de un solo uso en el proceso de llenado aséptico

2021-04-13

Original

María

Aplicación de la tecnología de un solo uso en el proceso de llenado aséptico, que incluye cuatro aspectos: filtración esterilizante terminal, entorno ambiental del llenado aséptico, sistema de transmisión aséptica y bolsa de llenado aséptico.

Después de más de 30 años de desarrollo, la Tecnología de Uso Único (abreviada como SUT) ha abarcado todas las unidades operativas del proceso biofarmacéutico completo, desde el cultivo celular en etapa inicial hasta la purificación en etapa posterior y finalmente el llenado final.

En comparación con el sistema tradicional de acero inoxidable utilizado repetidamente, SUT ofrece las ventajas de operación flexible, alta seguridad, ciclo de producción acortado y reducción del costo inicial de inversión, cumpliendo así con los requisitos establecidos por los departamentos reguladores para las empresas farmacéuticas en cuanto al límite máximo permitido para minimizar el riesgo de contaminación cruzada y disminuir las exigencias de verificación de limpieza.

Figura 1: diagrama de flujo del sistema de llenado desechable

El proceso de llenado de preparación incluye la preparación del producto semiacabado, la esterilización y filtración terminales, la transferencia aséptica y la distribución del llenado aséptico. El sistema de llenado desechable es una unidad de transferencia aséptica previamente verificada, preinstalada y preesterilizada, que comprende una bolsa desechable para distribución de líquidos, una bolsa de almacenamiento de líquidos, una bolsa alta de tampón, un filtro desechable en bolsa, tuberías de llenado, un conector aséptico desechable, un rompedor, una aguja desechable para llenado y otros componentes.

1. Filtración Esterilizante Terminal ————-———————————————————————————————-————————

De acuerdo con el apéndice de las GMP, las directrices sobre tecnología y aplicación de esterilización y filtración establecen que, al diseñar la ubicación del filtro, se debe tener en cuenta la liberación de gases o líquidos bacterianos, y confirmar el área y la posición de instalación del filtro según el lote de productos, la longitud de la tubería, la conveniencia para la instalación y la esterilización, entre otros factores.

Después de utilizar el filtro, se debe probar e informar inmediatamente su integridad mediante métodos adecuados. Antes del uso del filtro de esterilización, se debe realizar una evaluación de riesgos para determinar si es necesario llevar a cabo una prueba de integridad y si esta debe realizarse antes o después de la esterilización.

Si se utiliza un sistema de filtración desechable y es necesario realizar pruebas previas de integridad o enjuagues, los siguientes factores deben tenerse en cuenta en el diseño: resistencia a la presión de la tubería de conexión aguas arriba, esterilidad aguas abajo, y que el lado aguas abajo pueda proporcionar espacio suficiente (por ejemplo, mediante la instalación de filtros barrera estériles o bolsas asépticas correspondientes) para la evacuación del aire y el drenaje.

2. Entorno de fondo para llenado aséptico ————-———————————————————————————————-————

La producción de llenado aséptico de agentes biológicos debe realizarse en un entorno de Clase 100 (ISO 5, Clase A). Según el entorno ambiental específico, el entorno local de la máquina de llenado puede clasificarse en LAF (Flujo Laminar de Aire), RABS (Sistema de Barrera de Acceso Restringido, abierto o cerrado) e isótopo.

ORABS es un sistema de barrera de acceso restringido y abierto, que actualmente es la barrera de llenado más utilizada. Está equipado con un marco metálico de puerta de vidrio y guantes de intervención, además de una caja de presión estática que proporciona un flujo vertical unidireccional de aire en la parte superior; el aire suministrado en la parte superior se descarga por la parte inferior y regresa a través del entorno de clase B.

Figura 2: ORABS

Con la creciente madurez de la tecnología del aislador y una mayor conciencia sobre los riesgos entre el personal de producción, este equipo ha sido ampliamente utilizado en áreas limpias de clase C o D. Durante la producción, todas las operaciones realizadas por el personal y la transferencia de materiales/herramientas no deben comprometer la estanqueidad del sistema. Antes de su uso, el aislador debe limpiarse automáticamente con VHP, y es necesario verificar su repetibilidad y capacidad de control.

Figura 3: Aislador

3. Sistema de Transmisión Aséptica ————-———————————————————————————————-—————————

El sistema recorre todo el proceso de llenado aséptico, y el sistema de transporte transversal a través de la pared es una herramienta común. Muchos pasos, como la limpieza y la esterilización, se realizan tradicionalmente; sin embargo, el sistema único de cruce transversal a través de la pared resuelve este problema de manera más segura y conveniente. Este sistema ofrece un esquema sencillo, seguro y confiable para la transferencia y el transporte de grandes volúmenes de fluidos entre diferentes salas funcionales. El sistema completo logra la transmisión aséptica de fluidos multipropósito mediante un canal de acero inoxidable y componentes desechables previamente esterilizados, cumpliendo así con diversas necesidades del proceso: 1) tránsito a través de la pared en el mismo nivel; 2) tránsito transversal a través de la pared; 3) transporte de alta y baja actividad (ADC, entre otros); 4) transporte tanto de sustancias tóxicas como no tóxicas (vacunas contra virus, por ejemplo).

Figura 4: Sistema de Transmisión Aséptica

Cómo transferir rápidamente artículos (líquidos, tapas de aluminio-plástico, tapones de goma y herramientas, entre otros) hacia o desde el entorno controlado en un aislador; la RTP (Puerto de Transferencia Rápida) es una opción ideal. El sistema RTP consta de dos partes: el puerto α y el puerto β. El puerto α se instala en la puerta del aislador y normalmente permanece cerrado, mientras que los componentes del puerto β incluyen una brida, un sello y una puerta, los cuales pueden clasificarse en tres tipos: barril de transferencia de acero inoxidable, barril de transferencia de plástico y bolsa desechable para transferencia. Una vez que los componentes del puerto β están conectados al puerto α, el operador abre la puerta RTP desde el interior del aislador mediante guantes, tras lo cual transfiere el material previamente esterilizado al interior del aislador. Todo el proceso garantiza la separación total respecto al entorno externo.

Figura 5: RTP (Puerto de Transferencia Rápida)

4. Bolsa de Llenado Aséptico ————-———————————————————————————————-——————————————

La bolsa desechable para llenado aséptico incluye una bolsa de alto amortiguador, una tubería de llenado y una aguja de llenado. La bolsa de alto amortiguador es una bolsa temporal de almacenamiento de líquido durante el proceso de llenado, que detecta el inicio y la detención de la bomba peristáltica mediante un sensor de pesaje incorporado, permitiendo así reponer continuamente el líquido, mantener constante la altura del nivel del líquido y la presión de entrada, y garantizando finalmente una excelente precisión en el llenado.

Figura 6: Diagrama de la tubería de llenado

La línea de llenado incluye una tubería de entrada de líquido ubicada frente a la bomba peristáltica, una tubería de bombeo y otra de salida en la parte posterior de la bomba; en particular, la tubería de bombeo se refiere a una sección de manguera extruida dentro de la bomba de llenado (es decir, la bomba peristáltica), que constituye un factor clave para determinar la precisión del llenado. Cada bomba de llenado generalmente cuenta con dos rodillos, cada uno compuesto por 4 a 8 poleas giratorias; cada tubo de bombeo pasa a través de un rodillo formando así un canal, y finalmente ambos conductos convergen en un solo canal. Para contrarrestar el pulso mediante la superposición de los picos y valles de los dos canales, el modo de descarga del líquido en la bolsa de llenado también influye en la inestabilidad de la precisión del llenado; los tipos comúnmente utilizados —tipo barco y tipo pulpo— permiten lograr una separación uniforme del líquido. Además, el diseño de la bolsa en forma de trapecio invertido minimiza significativamente el desperdicio del medicamento líquido.