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Preguntas técnicas frecuentes sobre inyección en la investigación y verificación del proceso (1)

2021-02-08

1: De acuerdo con los requisitos de la cadena de toma de decisiones de la UE, si no es posible alcanzar 121°C y esterilizar en 15 minutos, se puede seleccionar el método de probabilidad residual con F0 ≥ 8. La cuestión es: si el producto puede alcanzar 121°C y esterilizarse en 12 minutos, ¿se descartará entonces elegir 121°C y 10 minutos? De manera similar, si puede lograrse en 10 minutos, ¿sería inaceptable optar por 8 minutos, siempre cumpliendo con F0 ≥ 8?

Respuesta: Según el modelo matemático de eliminación microbiana, a igualdad de contaminación inicial, cuanto mayor sea el valor F0 de esterilización, mayor será el nivel de garantía de esterilidad. Por lo tanto, resulta evidente que, con el fin de reducir el riesgo de microorganismos residuales en el producto, es lógico elegir un valor alto de F0 siempre que sea posible.

 

2: Bajo condiciones de calidad estable del producto, puede cumplir con 121°C durante 8 minutos y 115°C durante 30 minutos. ¿Cuál de estas condiciones debería preferirse?

Respuesta: Independientemente de la estabilidad física y química del producto, teóricamente los valores F0 alcanzados por estas dos condiciones son casi iguales, por lo que no importa cuál se prefiera. Sin embargo, en la producción real, también es necesario considerar la penetración térmica del producto dentro del esterilizador, la diferencia en los valores F0 realmente obtenidos por productos ubicados en distintas partes del equipo, así como la variación en el F0 entre productos de diferentes lotes de esterilización. Por ello, se debe seleccionar el proceso de esterilización que presente una menor diferencia en la distribución del calor y una menor variación en el valor F0 del producto.

 

3: Las condiciones de esterilización en los materiales de aplicación son "121°C, esterilización durante 30 minutos". ¿Es esta una norma estándar?

Respuesta: "121°C, esterilizar durante 30 minutos" en sí no se utiliza para la esterilización terminal, ya que resulta prácticamente imposible calcular el valor F0 de esta manera. La expresión de las condiciones de esterilización puede consultarse en el Apéndice II del método de esterilización 168 de la Farmacopea China edición 2005: 121°C durante 15 minutos o 116°C durante 40 minutos.

 

4: ¿Es adecuado utilizar el mismo método de esterilización para inyecciones de 10 ml y 20 ml de la misma variedad?

Respuesta: Los inyectables de 10 ml y 20 ml del mismo tipo pueden esterilizarse de la misma manera, pero se debe realizar una prueba de penetración térmica para evaluar si la penetración térmica de muestras de diferentes volúmenes es uniforme, asegurando así que el método de esterilización garantice la esterilidad de los productos de gran volumen.

 

5: Al elegir el proceso de esterilización que ofrezca la mayor esterilidad, puede surgir un conflicto con la calidad del producto, como ocurre con las sustancias relacionadas y la estabilidad. ¿Cómo equilibrar esta contradicción? Además, las inyecciones en polvo se comercializan en el extranjero; ¿es necesario realizar un estudio sobre la selección del proceso de esterilización al presentar solicitudes para uso nacional?

Respuesta: De hecho, en el proceso de selección del método de esterilización, se debe llevar a cabo un estudio sobre los cambios en la calidad de la muestra bajo diferentes condiciones de esterilización. Asimismo, la elección del procedimiento de esterilización implica equilibrar el nivel de garantía de esterilidad con los indicadores físicos y químicos relacionados con la calidad de la muestra. En el caso de productos que tengan necesidades clínicas, la selección del método de esterilización debe basarse en el mayor nivel de garantía de esterilidad que sea posible alcanzar. Para inyecciones en polvo comercializadas en el extranjero, también se deberá estudiar su uso durante la declaración nacional. Si el fármaco principal resulta efectivamente inestable al calor y a la humedad, será posible utilizar la misma formulación en polvo que se emplea en el exterior; sin embargo, si no es estable al calor pero sí a la humedad, se deberá elegir una forma farmacéutica que ofrezca un alto nivel de garantía de esterilidad, según las características específicas del fármaco principal.

 

6: El principio de selección del proceso de esterilización terminal es preferir F0 ≥ 12 en lugar de F0 ≥ 8; ¿o bien se logra F0 ≥ 8?

Respuesta: consulte la cadena de toma de decisiones del proceso de esterilización de la UE. selection.

 

7: ¿El método de probabilidad de supervivencia en la cadena de toma de decisiones también prefiere la condición de temperatura de 121°C?

Respuesta: No necesariamente. Se determina según la estabilidad del producto. Si una temperatura más alta y un tiempo más corto pueden cumplir con el método de probabilidad de supervivencia, entonces una temperatura más baja y una esterilización más prolongada serán mejores para el producto. Si el producto no puede soportar la alta temperatura de 121 °C, entonces se podrá reducir la temperatura y asegurarse de que la probabilidad residual de microorganismos sea inferior a 10⁻⁶.

 

8: Para medicamentos térmicamente inestables (como proteínas, productos biológicos, etc.), el proceso de producción aséptica debe ser verificado directamente.

Respuesta: Para medicamentos térmicamente inestables (como proteínas, productos biológicos, etc.), primero se debe estudiar el proceso aséptico para determinar si es adecuado utilizar filtración estéril + proceso de producción aséptica, o bien un proceso de ensamblaje aséptico; posteriormente, se deberá verificar dicho proceso.

 

9: ¿Se ha realizado la verificación de los diversos parámetros especificados en la especificación completa del proceso del producto antes de la solicitud de registro del producto?

Respuesta: Las medidas de gestión del registro de medicamentos establecen que, después de que el solicitante haya presentado el "formulario de solicitud de registro de medicamentos", se notificará al solicitante para que solicite una inspección in situ en el Centro de Gestión de Certificación de Medicamentos, siempre que el solicitante cumpla con los requisitos tras la revisión realizada por el Centro de Evaluación de Medicamentos. El propósito de la inspección in situ es confirmar la viabilidad del proceso de producción; simultáneamente, se tomará un lote de muestras, las cuales deberán cumplir con los requisitos de las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP). Por lo tanto, al solicitar el registro del producto, deberá contar con un conocimiento adecuado del proceso utilizado para la fabricación de productos comercializados oficialmente. Esta comprensión debe basarse en todo el proceso de desarrollo del producto y del proceso, incluyendo su expansión, la verificación de equipos y sistemas, así como la producción piloto de verificación. El objetivo de esta producción piloto de verificación es demostrar que el proceso puede producir siempre productos calificados dentro de los parámetros de proceso especificados. Por lo tanto, antes de proceder con la producción piloto de verificación, deberá comprender plenamente y ser capaz de controlar diversos factores clave y variables presentes en el proceso.

 

10: Al verificar el proceso de esterilización, generalmente se coloca una sonda calibrada junto a la sonda de control del esterilizador. ¿Cuáles son los requisitos para la diferencia de temperatura entre ambas? ¿Debemos seguir la norma de comprobación y permitir únicamente una desviación de ±0,5 ℃?

Respuesta: En términos generales:
①La sonda de registro independiente y la sonda de monitoreo que vienen con el esterilizador deben completar suficientes datos de verificación, para luego corregir la desviación existente.
②La precisión de la sonda de medición de temperatura utilizada para la verificación debe ser superior a la de la sonda de registro y la sonda de monitoreo que vienen con el esterilizador;
③ Una de las funciones de la verificación misma es corregir la sonda de monitoreo y la sonda de registro que vienen con el esterilizador, para lograr un valor de temperatura más preciso durante el uso normal. Actualmente, no existe una afirmación como "solo se permite una desviación de ±0.5℃".
 
 
11: En la misma línea de producción de inyecciones en gran volumen, si existe un esterilizador que necesita esterilizar productos de múltiples especificaciones (como 250 ml, 100 ml) y productos con diferentes parámetros de esterilización (por ejemplo, temperatura y tiempo de esterilización distintos), ¿cómo se debe diseñar la verificación de distribución y penetración del calor durante el proceso de validación y revalidación? ¿Se validan individualmente las especificaciones y las condiciones de esterilización?
 
Respuesta: En términos generales, es necesario verificar por separado diversas especificaciones y diferentes condiciones de esterilización. No se recomienda la esterilización de cargas mixtas con distintas especificaciones, a menos que se pueda identificar gran parte de la información relevante.
 
12: Durante el proceso de verificación o reverificación del esterilizador por calor húmedo, al comprobar la distribución y penetración del calor, si se colocan 12 o 16 termopares en el gabinete para la medición de temperatura, es posible que el punto frío encontrado varíe en las tres verificaciones. ¿Qué se debe hacer si ocurre esta situación?
 
Respuesta: En términos generales, el punto frío en la distribución del calor sin carga debe ubicarse aproximadamente en una determinada posición; de lo contrario, podría deberse a factores como equipos, presión, reemplazo incompleto de aire, calidad del vapor u otras razones. En cuanto a la penetración térmica durante la carga, el punto frío en inyecciones de gran volumen (LVP, >100 ml) se encuentra en el centro geométrico del producto y a lo largo del eje vertical en la parte inferior del mismo; sin embargo, es necesario realizar validaciones. Por otro lado, la ubicación del punto frío no es típica para inyecciones de pequeño volumen, ya que la solución se calienta casi al mismo ritmo que el esterilizador.
Además, la orientación del recipiente también influye en la ubicación del punto frío, y cuando el recipiente se gira o voltea, es posible que no sea posible identificar ningún punto frío. Si la carga es constante, la capacidad es la misma, no existe ninguna barrera para la penetración del vapor, etc., y aún así no se logra reproducir el punto frío, se deben revisar las posibles incertidumbres relacionadas con el equipo, el proceso, la presión, la calidad del vapor, entre otros factores.
 
13: ¿Cuál es la diferencia entre la distribución de calor a carga completa y la distribución de calor sin carga en cuanto al efecto sobre la esterilización?
Respuesta: Ambas pruebas midieron la distribución de la temperatura en la cámara de esterilización, pero no reflejaron la temperatura ni el beneficio térmico en el producto, por lo que no pudieron indicar directamente el efecto de esterilización del mismo. Sin embargo, lo que sucede dentro de la cámara obviamente influye en lo que ocurre en el interior del producto. Durante el proceso de verificación, se llevaron a cabo sucesivamente pruebas de distribución de calor en vacío, con carga completa y penetración térmica del producto. El objetivo principal de estas pruebas es obtener la mayor cantidad posible de información objetiva utilizando el menor número posible de ensayos. Los resultados del experimento previo proporcionan información valiosa para el posterior desarrollo experimental.
 
14: ¿La prueba de distribución del calor a carga completa se realiza con una botella vacía o con una botella de infusión que contiene WFI?
Respuesta: Las pruebas de distribución de calor a carga completa se realizan con muestras simuladas.
 
15: Si el modo de carga en la verificación es carga parcial o carga completa, ¿es necesario verificarlo si en la producción futura se encuentra entre carga completa y carga parcial?
Respuesta: Para cargas comprendidas entre la carga completa y la mitad de la carga, se recomienda utilizar un llenado simulado del producto hasta alcanzar la carga completa, con el fin de garantizar que el modo de carga en la producción sea coherente con el utilizado en la validación.
 
16: ¿Cómo realizar la prueba de penetración térmica?
Respuesta: El propósito de la prueba de penetración del calor es determinar el "punto más frío" en la carga de la cámara de esterilización y confirmar que dicho punto ha alcanzado un valor suficiente de garantía de asepsia en el procedimiento de esterilización predeterminado, es decir, que la cantidad residual de bacterias sea ≤10⁻⁶ y que la diferencia entre la temperatura de cada punto de detección y la temperatura promedio en la cámara de esterilización sea ≤2,5 °C. Se debe realizar una verificación ante cambios en las operaciones que puedan afectar el efecto de esterilización y confirmar el método operativo. Por ejemplo, cuando se añade una cubierta de acero inoxidable a cada bandeja de esterilización, el tiempo de calentamiento dentro del producto real (solución) es 2 minutos mayor que sin cubierta; por lo tanto, se debe agregar 2 minutos a la configuración del procedimiento de esterilización. La colocación del termopar debe ser coherente con el protocolo del ensayo de distribución del calor en carga completa, y el termopar estándar se sitúa en el centro de la solución de esterilización.
 
17: ¿Cuál es el concepto de una muestra simulada en un ensayo de penetración térmica, que se refiere a una pequeña muestra de lote en el laboratorio?
Respuesta: Las muestras simuladas en el ensayo de penetración térmica se refieren a las muestras con el mismo comportamiento de penetración térmica que las muestras reales, y no a las pequeñas muestras de laboratorio.
 
18: ¿Es necesario seleccionar el tipo de indicador biológico para la prueba de desafío microbiano según la variedad? ¿Cómo elegirlo?
Respuesta: El tipo y la selección del bioindicador para el ensayo de desafío microbiano pueden consultarse en la segunda parte del apéndice 169 del método de esterilización, correspondiente a la Farmacopea China de 2005.
 
19: ¿Método para determinar el nivel de contaminación microbiana antes de la esterilización?
Respuesta: La filtración por membrana es el método más común. Debe verificarse antes de su uso.
 
20: El resultado del ensayo de límite microbiano del producto es 0 UFC, y no se encontraron microorganismos resistentes al calor. Por lo tanto, ¿se puede utilizar Bacillus subtilis, que tiene un valor D ligeramente inferior, como indicador biológico para la verificación en el proceso de validación?
Respuesta: 1) No existía una relación causal entre los resultados de la prueba de límite microbiano y la elección del Bacillus subtilis con un valor D ligeramente menor como indicador biológico.
2) Según la pregunta formulada, se puede considerar que se utiliza el método de esterilización basado en la probabilidad de supervivencia. Para evaluar esta probabilidad durante el proceso de esterilización, es posible emplear un indicador biológico; sin embargo, dado que el producto o su embalaje en sí mismo no pueden soportar una carga microbiana excesivamente alta, se recomienda implementar un estricto control del proceso y mantener bajo control la cantidad inicial de bacterias en los productos. Alternativamente, se puede combinar este enfoque con procesos como la filtración aséptica. Posteriormente, se procede a realizar pruebas de sensibilidad con el indicador biológico, midiendo el contenido promedio de bacterias N0, asegurándose de contar con al menos cuatro gradientes distintos de cantidad bacteriana por lote. Finalmente, se lleva a cabo la prueba microbiológica limitante tanto antes como después de la esterilización (si fuera necesario, también se deberían realizar ensayos con diferentes tiempos de esterilización), con el objetivo de identificar y obtener un parámetro estadístico que indique un descenso superior a seis grados logarítmicos. Bajo estas condiciones, donde el valor de F0 se encuentra entre 8 y 12, será posible calcular el valor de D.